专访中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆：新冠疫苗最后一步面临两个最大难点

当前，新冠疫苗研发进展很快，一方面让公众看到了曙光，另一方面也带来了诸多思考和疑问。围绕相关舆论关切，健康报记者专访了中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆。

快的背后有六因素支撑

■健康报：有媒体报道，新冠疫苗有望于今年年底研发成功并上市，如果成真，意味着其将成为史上最快诞生的疫苗。快的背后，有哪些因素支撑？又是否如一些公众担心，可能带来一些隐忧？

王华庆：

所谓的快，主要表现在两个方面：一是一些新冠疫苗从临床前研究到进入临床试验三期大概用了不到半年时间，这在历史上是没有的。二是短时间内开展新冠疫苗研发的数量之多，也是前所未有的。截至8月10日，世界卫生组织统计，进入临床试验的新冠疫苗有28个，临床前研究的疫苗多达139个。为什么这么快呢？我认为主要有以下六方面因素。

首先，疫情控制的迫切需要。到8月12日，全球报告新冠肺炎病例超过2000万例，死亡病例接近74万例，波及200多个国家或地区，花费了全球的大量医疗资源，影响到了社会和经济的发展。

其次，新冠各种研究信息快速得到共享。作为新发传染病，病原学、临床学、流行病学、疫苗学等相关研究不但进展快，而且能够通过网络全球快速共享，为疫苗快速研发奠定了基础。例如，我国在第一时间与全球共享了新冠病毒的全基因组序列，这使得新技术基因重组疫苗得以快速构建；从致病机理，很快掌握新冠病毒侵犯途径是ACE2受体，确定了疫苗研究的靶点等。

再次，新技术成熟的平台使得疫苗研发能够快速推进。此轮疫苗研发除了采用传统的灭活疫苗、减毒活疫苗技术以外，还采用了基因重组的人体外表达抗原技术（亚单位蛋白和病毒样颗粒）和人体内表达抗原的新技术（非复制和复制性病毒载体疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗）。

第四，疫苗中试和规模化生产的技术和工艺相对成熟。因此，使得实验室培养和构建的疫苗株，能很快生产出来，投入临床前研究和临床试验研究。

第五，监管部门开辟了绿色通道。各国在严控标准的基础上，及时出台相应规范，开辟了应急审评通道，使得临床一、二、三期快速推进。

第六，双方或多方合作前所未有。为了做好疫苗研发快速、系统、规范推进，国际组织（WHO、流行病防范创新联盟、盖茨基金会等）、相关国家、企业、研究机构等开展了前所未有的合作。

新冠疫苗最终能否使用，安全性和有效性是两个关键指标。为此，世界卫生组织在今年4月29日颁布的第三版新冠疫苗目标产品总则中免疫规划，对安全性和有效性提出首选条件和基本条件。比如，安全性条件包括新冠疫苗具有足够的安全性和反应原性，基于观察到的疫苗保护效力，具有很高的收益风险比；不良反应只是轻微的，没有严重的不良反应等。有效性首选条件是保护效力不低于70%，在老年人中也要达到这一标准，保护的持久性不低于1年等；基本条件是保护效力约为50%，保护的持久性至少为6个月等。

技术路线主要分三类

■健康报：目前，国内外采取不同技术路线的多个新冠疫苗已进入三期临床阶段。请您分析一下，这几种技术路线的异同。

王华庆：

目前已有的疫苗研发技术路线在国内外新冠疫苗研究中，基本都有体现。新冠疫苗研发的技术路线主要分三类，第一类是传统技术路线，包括灭活疫苗、减毒活疫苗；第二类是基因重组人体外表达抗原的技术路线，包括蛋白亚单位疫苗和病毒样颗粒疫苗；第三类是基因重组人体内表达抗原，也是疫苗研发的最新技术路线，包括病毒载体疫苗（非复制型、复制型）、核酸疫苗（DNA疫苗和mRNA疫苗）。

第一类技术路线和第二类技术路线，已有其他疫苗在广泛应用。第三类技术路线疫苗，在新冠疫情之前，有疫苗在人体开展临床试验，DNA疫苗已用于动物疾病免疫预防。各种技术路线的疫苗特性有所不同。

灭活疫苗的优点是研发速度较快，生产工艺成熟，易于储运等；局限性是激活免疫反应较弱，需多次接种，生产要求安全等级高，生产周期长，因抗原组分复杂、再感染导致症状加重的风险（ADE）目前不能排除等。

减毒活疫苗的优点是生产工艺成熟，诱导较强的细胞免疫，免疫持续时间长等；局限性是研发周期长，免疫障碍个体接种后可能患病，储运要求条件高，在极少数的情况下有突变返祖引发疾病的风险。

蛋白亚单位疫苗的优点是研发速度快，技术成熟度高，生产量大，抗原稳定，易于储运等；局限性是需要成熟的细胞表达系，抗原可能出现变性，免疫原性不强，需要佐剂增强免疫原性等。

病毒样颗粒疫苗的优点是生产量大，诱导的免疫原性较强，无致病性风险；局限性是研发速度慢，需要加强免疫，抗原表位筛选技术要求高。

病毒载体疫苗的优点是基因递送效率高，可递送到不同的靶器官，可产生细胞免疫和黏膜免疫，容易实现产量生产；局限性是目前没有完全成型的供应市场产品，免疫原性可能易受宿主预存抗体影响，病毒载体有潜在性风险，不易重复接种等。

核酸（mRNA和DNA）疫苗研发速度快，细胞免疫和体液免疫强，产生免疫迅速，表达抗原单一，工业化生产要求相对简单，局限性是没有人用成熟疫苗上市，大规模应用的安全性有待确认。DNA疫苗有整合宿主遗传物质的风险，注射技术要求高；mRNA接种后有降解的风险，可产生免疫耐受，研发技术要求高。

对于一个新发传染病，其病原学、临床学、流行病学、疫苗学等都在不断认识中。采用多种技术路线研究就是为未来选择疫苗有更大的胜算，有更多的选择。疫苗的关键指标是安全性和有效性，对一个大流行传染病要用疫苗去控制，还有一个关键因素就是短时间内的生产供应量。最新技术路线可以短时间内实现大量生产。

三期临床试验存在两个最大难点

■健康报：业内普遍认为，三期临床试验将是考验新冠疫苗能否成功的关键点和试金石。在这一阶段，不同技术路线的疫苗将经受哪些考验？抗体增强性反应（ADE）问题是否会成为阻碍新冠疫苗诞生的绊脚石？

王华庆：

不论是哪种技术路线研发的新冠疫苗，除疫苗紧急使用外，都要通过三期临床试验评估疫苗的有效性和安全性。

之前在其他疫苗研发的过程中，发现了ADE问题，在新冠肺炎疫苗研发时，也有许多专家有类似担心。三期临床试验的现场要新冠肺炎在持续发生或流行，在这样的现场也才能评价ADE是否在新冠疫苗接种后发生，评估预防发病的收益和患ADE导致的风险是否在可接受的范围。

我认为，三期临床试验的最大难点有两个：一是保护效力，即到6个月后能否实现保护效力和保护持久性观察终点，因为临床试验需要足够的确诊病例数；二是安全性，包括发生的不良事件能否足够监测到，监测到的不良事件能否科学地判断与疫苗的因果关联。

■健康报：那么，新冠疫苗是否会像流感疫苗那样，需要每年接种？新冠疫苗和流感疫苗是否有交叉保护作用？有没有新冠和流感的联合疫苗研究？

王华庆：

病毒自己不能复制，它需要利用宿主（如人、动物等）的细胞进行复制。病毒要复制，就会存在变异。但是，变异是否使病毒的特征发生改变，还需要监测、研究。

流感疫苗每年都需要接种，一是因为流感病毒每年流行的毒株可能不一样免疫规划，二是疫苗的保护期较短（一年之内）。新冠肺炎疫苗的保护期和新冠病毒变异情况是否像流感一样，现在还是未知数。从病毒遗传物质的结构推断，新冠病毒不会像流感病毒那样容易产生抗原漂移（抗原性变异）。至于要做成与流感联合的疫苗，目前更是无法确定。此外，目前研究的结果，未发现流感病毒与新冠病毒之间存在交叉免疫的情况。

文：健康报记者张磊

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